Ärftliga sjukdomar inkluderar en stor grupp sjukdomar som överförs från generation till generation, de är de som "hör i familjen" och har en genetiskt ursprung, det vill säga orsaken till nedärvningen av dessa sjukdomar är genetiskt arv. Därför, för att förstå vad denna grupp av sjukdomar handlar om, är det nödvändigt att förstå hur genetiskt arv fungerar och för detta inbjuder vi dig att läsa vår blogg om genetiskt arv och härkomst, där du hittar användbar information som organisationen av DNA och de olika typer av mutationer som vi kan hitta. Det är viktigt att förstå det inte alla genetiska sjukdomar ärvs, eftersom en genetisk mutation som leder till en sjukdom kan uppstå spontant eller förstärkas av miljöfaktorer.
När vi väl vet vad genetiskt arv handlar om kan vi klassificera det i två typer: Mendelsk arv och polygent arv, beroende på om det är konsekvensen av en enskild gen eller av flera gener. Båda typerna av arv är förknippade med kärngenomet, men utöver detta hittar vi mitokondriellt arv, som som namnet antyder är kopplat till mitokondrierna.
Typer av genetiskt arv
Mendelskt arv
Mendelsk arv förklaras som en konsekvens av en enda gen. Den har fått sitt namn till den österrikiske munken Gregor Mendel, som definierade mönstren för denna typ av arv på 19-talet tack vare tusentals experiment som utfördes med ärtväxter [1].
Inom mendelskt arv kan en andra klassificering göras enligt den kromosomala placeringen av den involverade genen, och på så sätt särskilja autosomalt arv och könsbundet arv.
Autosomalt arv
Autosomalt arv är arv kopplat till en av de 22 autosomala kromosomerna. Eftersom nedärvningen av dessa kromosomer är oberoende av kön, påverkar denna typ av genetiskt arv män och kvinnor lika. Autosomal nedärvning kan i sin tur klassificeras i autosomal recessiv och autosomal dominant nedärvning.
För Autosomalt recessivt arv för att inträffa måste personen ha två kopior av den muterade genen, medan personer med en enda kopia kallas bärare och inte har drag av sjukdomen [2]. Ett exempel på en ärftlig sjukdom med autosomalt recessivt ärftlighet är cystisk fibros.
Cystisk fibros orsakar allvarliga skador främst på lungorna och matsmältningskanalen, även om det kan påverka andra organ i kroppen. På cellnivå påverkar det cellerna som producerar slem, svett och matsmältningssafter, alltså de celler som utsöndrar inre vätskor. Dessa vätskor, på grund av cystisk fibros, blir klibbiga och tjocka, så att de täpper till inre rör och kanaler, särskilt i lungorna och bukspottkörteln [3].
Genen som är involverad i denna ärftliga sjukdom är cystisk fibros transmembrankonduktansregulatorgen (CFTR), som kodar för ett protein med samma namn. CFTR-proteinet finns i cellmembran och spelar en nyckelroll för att kontrollera utsöndringen av natrium, klorid, vatten och bikarbonat. Resultatet av förändringar i detta protein är tjockt, klibbigt slem i andnings-, matsmältnings- och reproduktionssystemen, samt ökat salt i svett [4].
Många mutationer i CFTR-genen har beskrivits och den specifika sjukdomsalstrande mutationen avgör sjukdomens svårighetsgrad.
För att en person ska ha cystisk fibros, eftersom nedärvning är autosomalt recessiv, måste de ha två kopior av den muterade genen, så deras föräldrar måste ha minst en kopia av den muterade genen vardera. Men föräldrarna behöver inte nödvändigtvis ha sjukdomen, eftersom båda bara kan vara bärare av sjukdomen.
Autosomalt dominerande arv kännetecknas av närvaron av en en enda kopia av den muterade genen är tillräcklig för att sjukdomen ska utvecklas.
Det finns flera sjukdomar som ärvs så här, inklusive vissa typer av osteogenesis imperfecta, till exempel, osteogenesis imperfecta typ 3, även känd som svår osteogenesis imperfecta, vilket är en sällsynt sjukdom, dvs den drabbar färre än 5 av 10,000 XNUMX personer. Det kännetecknas av ökad benskörhet, vilket leder till frekventa frakturer och deformation av de långa rörformiga benen. Andra symtom som kan uppstå är kortväxthet, slappa ligament och osteopeni (minskad bentäthet).
Osteogenesis imperfecta orsakas av en medfödd defekt i kollagenproduktionen, som i fallet med typ 3 orsakas av en mutation i genen som kodar för kollagenproteinerna COL1A1 eller COL1A2 [5].
Könsbundet arv
Könsbundet arv överförs via könskromosomerna, antingen X eller Y. Biologiska honor har två kopior av X-kromosomen och ingen av Y-kromosomen, medan biologiska män har en kopia av X-kromosomen och en kopia av Y-kromosomen.
Inom könsbundet arv skiljer man på X-kopplat arv och Y-bundet arv.
In Y-kopplade ärftliga sjukdomar, eftersom biologiska män är de enda som har en kopia av Y-kromosomen, är denna typ av arv exklusivt för män, som kommer att presentera sjukdomen närhelst den muterade genen är närvarande.
In X-länkade sjukdomar, eftersom honor har två kopior av X-kromosomen och män har bara en, ändras arvsmönstren beroende på kön. I allmänhet är de som drabbas män, eftersom en enda kopia av den muterade genen är tillräcklig för att orsaka sjukdomen. I honor, måste båda kopiorna av genen vara muterade för att sjukdomen ska uppstå, vilket är mindre troligt. Närvaron av en muterad kopia av genen och en andra, icke-muterad kopia kan orsaka mildare symtom, eller till och med inga symtom alls. I det senare fallet talar vi om kvinnlig bärare.
Ett exempel på X-länkad patologi är X-länkad centronukleär myopati, även känd som myotubular myopati. Detta är en sällsynt sjukdom som påverkar skelettmuskulaturen, vilket orsakar muskelsvaghet. Det orsakas av en mutation i MTM1 gen, lokaliserad på den mänskliga X-kromosomen och påverkar nästan uteslutande biologiska män. Kvinnliga bärare är generellt asymtomatiska, även om kvinnor i sällsynta fall har beskrivits med sjukdomen i heterozygos [6].
Polygent arv
Polygent arv är ett arvsmönster som bestäms av genetiska faktorer, vanligtvis involverar flera gener, och av miljöfaktorer. Det kallas därför också för multifaktoriella. I sjukdomar som följer denna typ av nedärvning innebär det faktum att man ärver en eller flera patogena mutationer inte nödvändigtvis utvecklingen av sjukdomen, eftersom miljöfaktorn spelar en mycket viktig roll, även om det innebär en ökad risk.
I dessa sjukdomar, den mottaglighet eller genetisk predisposition att lida av dem beräknas med hjälp av matematiska modeller där de patogena polymorfismerna anses vara additiv.
Bland de mest kända sjukdomarna som följer denna typ av arv är diabetes, vissa hjärt- och kärlsjukdomar, multipel skleros och vissa typer av cancer.
Bröstcancer
Ett av de mest studerade exemplen är bröstcancer och dess förhållande till mutationer i BRCA1 och BRCA2 gener.
Även om etiologin för bröstcancer inte är helt känd, har hormonella, reproduktiva och ärftliga riskfaktorer beskrivits. När det gäller den ärftliga grunden har en undergrupp av denna typ av cancer definierats, kännetecknad av mutationer i BRCA1 och BRCA2. Enligt de senaste epidemiologiska studierna motsvarar mellan 5 och 10 % av bröstcancerfallen ärftliga mutationer i dessa gener. Dessa gener klassificeras som tumörsuppressorgener, eftersom de kodar för proteiner som är involverade i DNA-reparation. Därför ökar mutationer i dessa gener som leder till en förlust av deras funktion sannolikheten för att utveckla en tumör [7].
Utöver genetik inkluderar andra riskfaktorer för bröstcancer ålder, hormonersättningsbehandlingar, såsom vissa orala preventivmedel, och alkoholkonsumtion, bland annat.
Multipel skleros
Ett annat exempel på en sjukdom som ärvs av ett polygent arvsmönster är multipel skleros. Risken för multipel skleros i den allmänna befolkningen är 0.1-0.2 %, medan den för en direkt anhörig till en patient med sjukdomen är 2.5-5 % [8].
Även om det i ett stort antal diagnostiserade fall inte finns någon familjehistoria, finns det genetiska faktorer som ökar benägenheten att drabbas av denna sjukdom. Dessa genetiska faktorer kan eller kanske inte ärvs. Dessutom, eftersom det är en multifaktoriell sjukdom, spelar externa faktorer också en viktig roll i dess utveckling.
Multipel skleros är en ärftlig autoimmun sjukdom som påverkar det centrala nervsystemet: immunsystemet angriper av misstag det skyddande höljet (myelin) som täcker nervceller, vilket orsakar kommunikationsproblem mellan hjärnan och resten av kroppen. Majoriteten av multipel sklerosdiagnoser förekommer hos personer mellan 20 och 40 år.
När det till exempel gäller enäggstvillingar som delar hela sin genetiska sammansättning är risken för att en av dem ska drabbas av multipel skleros, om den andra har det, 18.2 %. När det gäller icke-identiska tvillingar är det 4.6 %, medan sannolikheten bland icke-identiska tvillingar minskar till 2.7 %. Man tror att när det gäller icke-identiska tvillingar finns det en högre sannolikhet än hos vanliga syskon eftersom de upplever mycket nära samma miljöfaktorer.
Närvarande, mer än 200 mutationer har kopplats till risken att utveckla multipel skleros. Påverkade gener inkluderar till exempel gener som kodar för olika interleukiner (immunsystemproteiner), som t.ex. ILOA, IL12Boch gener som kodar för interleukinreceptorer, såsom IL7R gen [9].
Mitokondriell arv
Mitokondriell nedärvning omfattar nedärvning av gener som ingår i mitokondriernas genom. Mitokondrier ärvs endast moderligt, så denna typ av arv är exklusivt för denna väg. Därför, i fallet med att vara bärare av en mutation i mitokondriella DNA, kommer kvinnor alltid att överföra den till sina avkommor (både söner och döttrar), medan män aldrig kommer att göra det.
För att bättre förstå denna typ av arv är det nödvändigt att klargöra vad en mitokondrie är. Mitokondrier är cellorganeller som finns i cellernas cytoplasma (dvs utanför kärnan). Mitokondriernas huvudfunktion är energiproduktion, och de kodar för sina egna proteiner eftersom de innehåller sitt eget DNA. Antalet mitokondrier per cell varierar beroende på celltyp, med upp till 500 mitokondrier per cell. Detta kan göra att mitokondrier med olika genetiskt material finns i en cell (på grund av sporadiska mutationer). Detta kallas heteroplasmi, och bestämmer svårighetsgraden av sjukdomar orsakade av denna typ av arv [10].
Ett exempel på en sjukdom med mitokondriell nedärvning är mitokondriellt DNA-associerat Leighs syndrom, en subtyp av Leighs syndrom som kliniskt kännetecknas av encefalopati, laktacidos, kramper, kardiomyopati, andningsrubbningar och utvecklingsförsening, med debut i spädbarnsåldern eller tidig barndom [11].
Bibliografi
[1] Herencia mendeliana. https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Herencia-mendeliana Åtkomst: 2022-12-09
[2] Definición de herencia autosómica recesiva – Diccionario de cáncer del NCI – NCI https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/herencia-autosomica-recesiva Åtkomst: 2022-12-09
[3] Cystisk fibros – Symtom och orsaker – Mayo Clinic https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cystic-fibrosis/symptoms-causes/syc-20353700 Åtkomst: 2022-12-09
[4] Funktion för CFTR: mer allá de la fibrosis quística. Xavier Molero Richard. Gastroenterología y Hepatología Continuada, 6, 5, 9 2007. doi: 10.1016/S1578-1550(07)75685-1
[5] Enfermedades raras: osteogénesis imperfecta, una revisión bibliográfica. https://revistasanitariadeinvestigacion.com/enfermedades-raras-osteogenesis-imperfecta-una-revision-bibliografica/ Åtkomst: 2022-12-09
[6] X-Linked Myotubular Myopati. James J Dowling, Michael W Lawlor et al. GeneReviews®, 8 2018
[7] Cáncer de mama y ovario hereditario: prevención primaria y secundaria en mujeres portadoras de mutación en los gener BRCA1 y BRCA2. Gemma Llort, Mercè Peris et al. Medicina Clínica, 128, 12, 3 2007
[8] Esclerosis Múltiple y Genética – Dra. Mar Mendibe [publicerad feb. 2007; revisado juni 2011; konsultado nov. 2022] Tillgänglig på: https://www.esclerosismultipleeuskadi.org/esclerosis-multiple-y-genetica/#:~:text=Mar%20Mendibe-,La%20Esclerosis%20M%C3%BAltiple%20(EM)%20NO%20es%20una%20enfermedad%20hereditaria%20aunque,factores%20ambientales%2C%20gen%C3%A9ticos%20e%20inmunol%C3%B3gicos.
[9] La influencia de la genética en Esclerosis Múltiple – Esclerosis Múltiple España. Fuente: Federación Internacional de Esclerosis Múltiple [publicerad nov. 2018; konsultado nov. 2022] Tillgänglig på: https://esclerosismultiple.com/genetica-en-esclerosis-multiple/
[10] Mitokondriell arv – Michigan Genetics Resource Center https://migrc.org/teaching-tools/genetic-inheritance-patterns/mitochondrial/ Åtkomst: 2022-12-09
[11] Orphanet: Síndrome de Leigh asociado al ADN mitokondrie https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=255210 Åtkomst: 2022-12-09
